San Clemente puede definirse como una maravillosa «tarta nupcial» de varias capas. Se compone de la basílica superior, del siglo XII, la inferior del siglo IV y de estancias subterráneas, un templo dedicado al dios Mitra y una «domus» romana del siglo I.
La basílica original se erigió en el patio de una casa del siglo II en la que se construyó un mitreo en el siglo siguiente, poco después transformado en un lugar de culto cristiano que fue sede de varios concilios en el siglo V. La basílica fue restaurada en el siglo VIII y de nuevo en el IX, destruida por un incendio en 1084 provocado por los normandos y posteriormente enterrada. El papa Pascual II, en 1108, mandó construir una nueva iglesia. La portada que vemos hoy, precedida por un pequeño pórtico de ladrillo y un atrio de cuatro pórticos sobre antiguas columnas, es el resultado de la intervención del siglo XVIII de Carlo Stefano Fontana. Aunque modificada en el siglo XVIII, la basílica superior conserva la estructura de principios del siglo XII, con tres naves con ábsides sobre columnas recicladas y un precioso suelo de estilo cosmatesco. Del mismo periodo son la schola cantorum, es decir, el espacio reservado a los cantores o salmistas que se encuentra en el centro de la nave central, rodeada por un recinto de mármol, el ciborio cosmatesco del presbiterio y la cátedra episcopal del ábside. No dejes de visitar el Triunfo de la Cruz, un mosaico de la escuela romana de la primera mitad del siglo XII que ocupa la bóveda del ábside y representa la Crucifixión entre las volutas de acanto del árbol de la vida. Por otro lado, al principio de la nave izquierda, la capilla de Santa Catalina presenta preciosos frescos de Masolino da Panicale, probablemente en colaboración con Masaccio. Desde la sacristía, una escalera con restos de decoraciones de la iglesia del siglo IV y del mitreo conduce a la basílica inferior. En este punto resulta muy notable el fresco de la nave central que representa la Leyenda de Sisinio. En las paredes de la misma nave hay otros frescos de los siglos XI y XII, entre ellos la Leyenda de san Alejo. Al fondo de la nave izquierda se desciende a las estancias subterráneas, entre ellas el mitreo del siglo III dedicado al dios Mitra, con un altar esculpido.