Nella seconda metà del XIV secolo, Jacopo Arcucci, Conte di Minervino e Signore d’Altamura, Segretario di Stato e Tesoriere della Regina Giovanna I d’Angiò, fondò il complesso, come è attestato dall’affresco del portale della chiesa, databile al 1371 circa. Nel 1373, la Sovrana, già protettrice dei Certosini di San Martino, inviò i Padri alla Certosa. A causa delle incursioni piratesche, l’edificio fu danneggiato gravemente e dal 1563 fu oggetto di interventi di ristrutturazione.
L’architettura presenta una straordinaria stratificazione di interventi, ma rimane caratterizzata dallo stile inconfondibile dell’area del Mediterraneo. L’edificio è costituito da conci di tufo intonacati, a volte estradossati; il primitivo chiostro trecentesco, detto Piccolo, con colonne e capitelli di riporto, fu parzialmente trasformato e ampliato nel Cinquecento e nel Settecento. Nel XVI secolo, poi, fu aggiunto il Chiostro monumentale, detto Chiostro Grande, con pilastri in pietra calcarea. Intorno al Chiostro Grande, si aprono le celle dei monaci e il cosiddetto Quarto del Priore, spesso usato come sede di mostre temporanee, che si affaccia sul Giardino del Priore, ricco di piante medicinali e spezie, piantumate in conformità ai testi tradizionali sulle spezierie certosine.
La Chiesa è d’impianto trecentesco, con affreschi datati tra la fine del secolo XVII e l’inizio del XVIII e dipinti del pittore Nicola Malinconico (Napoli 1663 –1721), raffiguranti Santi e Personaggi dell’Antico Testamento. L’architettura più recente è costituita dalla cosiddetta Canonica, ristrutturata dai Canonici Lateranensi nel XVIII secolo, su due livelli, con la torre ornata da stucchi settecenteschi. Nel 1808 la Certosa subì la confisca dei beni e, in seguito, fu usata come caserma, ospizio per invalidi e sede della V Compagnia di disciplina. Qui venivano destinati anarchici e militari di cattiva condotta.
A partire dalla fine dell’Ottocento, la Certosa è stata oggetto di interventi di restauro e, nel 1927, sono state riportate alla luce alcune strutture trecentesche; negli anni Trenta del Novecento, ha ospitato il ginnasio e la biblioteca affidata ai Canonici regolari Lateranensi, che abbandonarono il monumento dopo la Seconda guerra mondiale. Nel Refettorio è stato allestito il Museo Diefenbach, contenente opere del pittore tedesco Karl Wilhelm Diefenbach, deceduto sull’isola nel 1913, dono dei suoi eredi. In tempi più recenti, la Certosa di San Giacomo è stata oggetto di ulteriori interventi di restauro ed è sede di mostre temporanee, convegni, concerti, rappresentazioni ed eventi culturali.